1형 타이로신혈증 1례 보고
Tyrosinemia type 1: a rare case report
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Trans Abstract
Tyrosinemia type 1 is a rare autosomal recessive metabolic disorder caused by a deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase, the last enzyme in the catabolic pathway of tyrosine. It starts to manifest in the first month of life with vomiting, abdominal pain, hepatomegaly, jaundice, and bleeding diathesis. As it is a rapidly progressive disorder that could be life-threatening, early recognition with high degree of suspicion and confirmative diagnosis by biochemical abnormalities and genetic evaluation are important. Here, we present a case of a 3-month-old girl characterized by abdominal distension and mucoid stool, who was initially diagnosed with severe ischemic enterocolitis and septic shock. She showed intractable coagulopathy and liver failure, and she was finally diagnosed with tyrosinemia type I by plasma amino acid analysis and whole-exome sequencing.
서론
1형 타이로신혈증은 드문 상염색체 열성 유전 질환으로 타이로신의 분해 경로 중 최종 단계에 관여하는 효소인 fumarylacetoacetate hydrolase (FAH)의 결핍에 의해 발생하는 대사 이상 질환이다. 이로 인해 succinylacetate (SA) 같은 독성 대사 물질들이 체내에서 생성되어 축적되며 간과 신장에 독성을 일으키게 된다. 조기에 증상이 발현할수록 더 심한 경과를 보이며 급격한 간 및 신부전으로 진행되는 경우 적절한 때에 치료를 받지 않으면 사망에 이를 수 있는 치명적인 질환이다[1,2]. 저자들은 선천성 대사이상 검사상에서는 이상이 없었으나 급격히 진행된 혈액 응고 장애 및 간부전으로 유전자 검사에서 1형 타이로신혈증으로 진단된 1례의 경험을 보고하고자 한다. 이 연구는 단일 환자에 대한 사례 보고로, 기관윤리심의위원회의에서 심의 면제되었으며(IRB No. 2024-1526), 연구가 후향적으로 진행된 관계로 사전 동의 절차가 면제되었다.
증례 보고
73일된 여아로 제태 연령 38주, 출생 체중 4.2 kg, 삼남매 중 셋째로, 산전 및 산후 정기 검진 시 특이 병력이 없었고 생후 2개월까지 스케줄대로 예방 접종 마친 상태였다. 일반 분유로 수유하던 중 내원 1일 전부터 발열과 점액질 양상의 대변이 나타나 본원 응급실을 방문하였다. 가족력상, 어머니가 우즈베키스탄인이라는 것 외에는 특이 사항이 없었고, 10살 오빠와 6살 언니는 모두 건강하였다.
환아의 초기 생체 활력 징후는 혈압 80/51 mm Hg, 맥박 분당 194회, 호흡 분당 44회, 체온 37.9 °C, 산소 포화도 97%이었고 의식은 명료하였다. 신체 검진에서는 창백해 보이고 빈 호흡 및 심한 복부 팽만, 복부에서 서혜부까지 다수의 자반 및 점상 출혈 소견을 보였다. 내원 후 첫 정맥혈 가스 분석 검사는 pH 7.253, pCO2 23.8 mm Hg, pO2 81.1, 산소포화도 94.6%, 염기 과잉 –15.3 mEq/L, 중탄산염 10.3 mEq/L, 혈중 젖산 농도 7.1 mmol/L, 혈당 95 mg/dL였다. 단순 복부 촬영 검사에서 장폐색 의심 소견을 보여 시행한 복부 컴퓨터 단층 촬영 결과, 허혈성 장염 소견 보였다(Fig. 1). 이후 빈맥, 빈호흡, 혈압 및 의식 수준 저하로 패혈성 쇼크 의심 하에 수액 소생 치료, 노르에피네프린 정맥 지속 주입 및 광범위 항생제(반코마이신, 메로페넴) 투여를 시작하였고 소아 중환자실로 입실하였다. 환아 혈중 젖산 농도 8.9 mmol/L로 대사성 산증 진행되고 빈호흡 증세가 지속되어 기관 삽관 및 인공호흡기를 적용하였다. 중심정맥관 삽입 후 지속적인 혈압 저하 소견에 대해 노르에피네프린, 바소프레신, 에피네프린 정맥 지속 주입 및 패혈성 쇼크에 대한 부가적인 치료로 메틸렌블루, 면역글로불린, 하이드로코티존 투여하였다.
(A) Diffuse hyperenhancement with wall thickening (arrows), (B) fluid-filled dilatation of the small bowel (arrow), and (C) prominently edematous wall thickening of the rectum (arrow) and colon.
입실 시 시행한 혈액 검사 소견 상, 헤모글로빈 7.3 g/dL, 혈소판 75 ×103/μL, 간효소 수치 45/46 IU/L, 총 빌리루빈 5.1 mg/dL, 직접 빌리루빈 1.6 mg/dL, C-반응 단백질 0.51 mg/dL이었고 혈액 응고 검사상 프로트롬빈 시간 62.5초(5.67 international normalized ratio [INR]), 활성화 부분트롬보플라스틴시간 180초, 피브리노겐 35 mg/dL이었다. 이후 비타민 K 투여 및 혈액 제제 수혈에도 중심정맥관 삽입 부위의 출혈 및 혈액 응고 장애 소견이 지속되었다. 복부 팽만이 더 진행되면서 무뇨 및 대사성 산증이 지속되어 지속적인 신대체 요법을 시작하였다. 내원 직후 시행하였던 혈액 배양 검사상 8.8시간 만에 그람 음성균인 Enterobacter homaechei으로 동정되어 보존적 치료를 지속하였고 입원 3병일째 배양 검사상균은 음전되었다. 이후 생체 활력 징후는 안정되었으나 혈액 응고 장애 소견은 지속되어 원인 질환에 대한 진단적 검사로 혈중 아미노산 및 요중 유기산 분석 검사, 전장 엑솜 시퀀싱(whole-exome sequencing) 검사를 시행하였다. 11병일 혈중 아미노산 분석 검사상 타이로신 165 μmol/L (정상 범위, 22–108 μmol/L), 페닐알라닌 195 μmol/L (정상 범위, 31–75 μmol/L), 메티오닌 122 μmol/L (정상 범위, 9–42 μmol/L)로 증가 소견 보였고 요중 4-Hydroxyphenyllactic acid 550.1 mmol/mol Crea (정상 범위, 0–28.7mmol/mol Crea) 및 N-Acetyltyrosine가 13.8 mmol/mol Crea (정상 범위, 0–6.4mmol/mol Crea)로 증가 되어 있었다.
11병일 복부 컴퓨터단층촬영 추적 검사 결과(Fig. 2), 허혈성 장염 소견 및 부분적 장벽 부종, 조영 증강, 간 음영 및 크기 감소 소견을 보였고 뇌 컴퓨터단층촬영에서 다수의 뇌내 출혈 및 부종 소견을 보였다(Fig. 3). 혈역학적으로는 안정 상태를 유지하여 기저 질환에 대해 보존적 치료를 지속하면서 인공호흡기 이탈을 시도하던 중 23병일 갑작스런 우측 편 마비 및 다량의 기관 출혈 소견을 보여 뇌 및 흉부 컴퓨터단층촬영을 시행하였고 지주막하 출혈(Fig. 4) 및 심한 폐출혈 소견이 새롭게 발견되었다(Fig. 5). 이후 기관 출혈 지속되면서 혈압 및 산소 포화도 저하되어 40분간 심폐 소생술 시행하였으나 자발 순환 회복되지 않아 보호자 동의 하에 심폐 소생술을 중단하였다.
(A) Collapsed bowel loops with hyperenhancement of the small bowel wall, probably due to ischemic enteropathy (arrow), (B) multifocal hyperenhancement of the small bowel segment, probably due to ischemic enteropathy (arrow and arrowhead) and (C) high attenuation in the bowel wall and lumen, suspicious for hematoma (arrowhead).
(A-C) Brain computed tomography shows multifocal intracranial hemorrhages (arrows).
(A) Slightly more conspicuous subarachnoid hemorrhage in the left frontal lobe (arrows), (B) unchanged multifocal intracerebral hemorrhages (arrows), and (C) newly appeared subarachnoid hemorrhage in the interhemispheric fissure (arrows) with brain edema.
Chest computed tomography shows multifocal consolidation in both lungs, suggesting pulmonary hemorrhage combined with pneumonia and lung infarction.
환아 사망 후 보고된 전장 엑솜 시퀀싱 결과는 FAH NM_000137.4(NP_000128.1) c.1090G>C, p.Glu364Gln VUS (PM1, PM2, PP3, BP1) FAH NM_000137.4(NP_000128.1) c.614T>C p.Phe205Ser VUS (PM1, PM2, PP3, BP1)로 FAH 유전자의 c.1090G>C, c.614T> C의 불확실성 변이형(variant of unknown significance [VUS]) 변이가 확인 되어 1형 타이로신혈증 의심 하에 보호자 상담 및 형제 자매 유전자 검사를 진행 중이다.
고찰
타이로신은 준 필수 아미노산으로, 섭취한 음식물이나 조직 단백질의 가수분해 또는 필수 아미노산인 페닐알라닌의 하이드록실화로부터 생성되며 카테콜아민, 흉선 호르몬, 멜라닌 생성의 기초가 된다[3,4]. 타이로신의 이화 과정에는 5개의 중요한 효소가 관여하는데 1형 타이로신혈증은 가장 마지막 단계인 FAH 결핍에 의해 발생하는 가장 심한 형태의 상염색체성 열성 유전 질환으로 전 세계적으로 10만명 출생 당 1명 정도의 발병율을 보인다. FAH 유전자는 사람의 염색체 15q25.1에 위치하며 35 kb, 14 엑손으로 구성되어 419개의 아미노산을 인코딩하는데 이 유전자의 이상 정도에 따라 FAH의 활동성과 그에 따른 독성 대사 물질의 생성 및 축적, 증상의 발현 시기 및 예후와 관련성을 보이게 된다[4,5].
지금까지 보고된 증례들은 무증상 시기에 선천성 대사 이상 검사에서 진단되었던 경우부터 학동기에 경한 증상으로 발견되었던 증례까지 광범위한 임상 양상을 보이고 있으며 급성형의 경우 대개 본 증례와 비슷하게 6개월 이전에 급성 간부전 및 심한 출혈성 경향으로 중증으로 진행되는 경우가 많았다[6-9].
1형 타이로신혈증의 경우 효과적인 약물적 치료제인 2-[2-nitro4-trifluoromethylbenzoyl]-1,3-cyclohexanedione (NTBC; nitisinone)의 발견으로 조기 인지 및 진단이 더욱 중요하게 되었다. NTBC는 강력한 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase의 길항제로서 타이로신혈증 발생 과정의 초기 단계를 차단한다. Fumarylacetoacetate와 maleylacetoacetate의 생성을 최소화함으로써 이들에 의한 독성을 막아 임상 증상을 호전시킬 수 있는 것으로 보고되었다[2,10]. 장기적인 임상 예후 향상을 위해서는 조기 발견 및 치료가 중요하므로 선천성 대사 이상 검사가 유용할 수 있다[11]. 그러나 이전의 몇몇 보고들에 의하면 핀란드의 경우 선천성 대사 이상 검사로 진단된 경우보다 임상 증상 발현으로 진단된 경우가 4배 이상으로 많았고 네덜란드의 경우에도 선천성 대사이상 검사에서 거짓 음성으로 진단된 증례들이 보고된 바 있다. 우리나라에서 보고된 7개의 증례 중 임상 증상 발현 전에 선천성 대상 이상 검사로 진단된 경우는 2례에 지나지 않았다. 만성형 환자 1례는 대사이상 질환 감별을 위하여 시행한 탠덤 매스 분석은 정상이었으나, 5세에 소변 유기산 검사와 간 생검으로 진단되기도 하였다[11-15]. 본 환자의 경우도 처음 선천성 대사 이상 검사 상에서는 이상 소견이 발견되지 않았고으나 입원 후 심한 혈액 응고 장애 및 간 부전 등의 임상 양상에 의해 선천성 대사 이상 질환을 의심하여 검사를 시행하게 되었다. 환아는 혈중 아미노산 검사 결과도 경도의 타이로신 증가만 나타내어 조기 진단이 어려웠던 증례로 생각한다. 이런 문제들로 인해 북미에서는 생후 초기부터 증가를 보이는 SA를 신생아 선별검사에 추가하여 증상 발현이 심하지 않은 신생아 시기의 타이로신혈증의 진단에 도움이 되고 있다[16].
본 증례에서는 진단을 위해 전장 엑솜 시퀀싱 검사를 추가로 시행하여 FAH 유전자의 불확실성 변이형이 발견되었다. 지금까지 여러 FAH 유전자 이상이 보고되었는데, 타이로신혈증은 정확한 유전형-표현형의 연관성이 밝혀지지 않았고 매우 다양한 중증도의 임상 발현을 보일 수 있다. 경증의 경우 환원 유전(gene reversion)에 따른 자가 수정 또는 변이형에 의한 효소 기능의 회복, 경증의 활동성 변화 등으로 부분적인 효소 기능의 이상을 보일 수 있다. 그 결과, 본 증례처럼 선천성 대사 이상 검사에서는 정상 소견을 보일 수 있고 뒤늦게 증상이 발현될 수 있다. 따라서 특징적인 임상 발현 양상을 잘 알고, 강력한 의심과 함께 혈중 아미노산 검사 및 뇨중 유기산 검사, 전장 엑솜 시퀀싱 검사 등 적극적인 진단 및 조기 치료로 환자의 임상 예후 향상에 도움이 될 수 있도록 해야겠다[11,17-20].
1형 타이로신혈증은 종종 급격한 간부전 및 출혈 경향으로 발현할 수 있으며 적절히 치료되지 않을 경우 매우 치명적일 수 있는 유전성 대사 이상 질환이다. 치료제인 nitisinone을 조기에 투여하는 경우 환자의 임상 예후를 향상시킬 수 있으므로 조기 진단이 매우 중요하다. 불완전한 유전자 이상으로 선천성 대사 이상 검사에서 거짓 음성으로 보고될 수도 있으므로 임상 경과상 질환이 의심되는 경우 적극적인 진단적 검사 시행이 도움이 될 수 있다.
Notes
CONFLICT OF INTEREST
Seong Jong Park is an editorial member of the journal but was not involved in the peer reviewer selection, evaluation, or decision process of this article. No other potential conflicts of interest relevant to this article were reported.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Conceptualization: PSJ. Methodology: SHS. Data curation: SHS. Visualization: SHS. Writing - original draft: SHS, PSJ. Writing - review & editing: SHS, PSJ. All authors read and agreed to the published version of the manuscript.