혈중 내독소 활성도 검사 기반의 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법 적용 1례
The endotoxin activity assay as a useful guide for the application of polymyxin B hemoperfusion: a case report
Article information
Trans Abstract
The pathophysiology of sepsis is complex and influenced by various host and pathogen-related factors. Endotoxin, a major component of the outer membrane of Gram-negative bacteria, is recognized as a potent pathogen-associated molecular pattern. It activates the complement cascade and initiates host inflammatory responses, potentially leading to endotoxic septic shock (ESS), which is characterized by significant multiple organ failure. Polymyxin B-based direct hemoperfusion (PMX-DHP) is an adjunctive management for septic shock that removes circulating endotoxin through adsorption, thereby improving clinical outcomes by preventing the further progression of inflammation. In this report, we present two cases of ESS. The first case was confirmed by the early detection of Gram-negative bacteria in blood cultures, while the second case was identified through an endotoxin activity assay. Based on these findings, PMX-DHP was promptly administered, resulting in hemodynamic stability and clinical improvement.
서론
패혈증이란 감염에 대한 숙주의 조절되지 않는 면역 반응에 의해 심각한 장기 기능 부전이 발생하는 경우로, 세포 및 대사 이상, 심혈관계 부전까지 동반되는 패혈성 쇼크로 진행하는 경우, 현대 의학의 많은 발전에도 불구하고 여전히 높은 후유증과 사망률을 보이고 있는 치명적인 질환이다[1,2].
최근 여러 기초 연구의 성과로 패혈성 쇼크의 병태 생리에 대한 이해가 향상되면서 그에 따른 여러 치료 방법들이 개발, 적용되고 있는데 폴리믹신 B (polymyxin B) 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 패혈증 및 패혈성 쇼크의 주요한 원인 물질 중 하나인 내독소를 제거하는 치료 기구로서, 이에 의한 내독소성 패혈성 쇼크(endotoxic septic shock) 환자들에게 조기 적용하는 경우 임상 경과를 호전시킬 수 있음이 보고되었다[3-5].
본 증례에서는 내독소성 패혈성 쇼크 환자에서 배양 검사로 빠르게 그람 음성균을 동정하거나 혈중 내독소 활성도 검사(endotoxin activity assay)를 통해 조기에 진단하고, 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법을 조기에 적용하여 임상 경과의 호전에 기여했던 두 사례를 경험하였기에 이를 보고하고자 한다. 본 연구는 서울아산병원 임상심의위원회로부터 심의 및 환자 동의 면제를 받았다(No. 2024-1345).
증례 보고
증례 1
16세 남아로, 내원 6개월 전 precursor T-cell lymphoblastic leukemia 진단을 받고 항암치료 후 HLA (human leukocyte antigen) 전일치 공여자로부터 말초혈액조혈모세포이식을 예정하고 있던 환아였다. 내원 1주일 전까지 consolidation 항암화학요법(methotrexate, cytarabine [Ara-C])을 받고 퇴원하였으나 내원 전일부터 기침이 시작되고 내원일 새벽 39.0 °C까지 발열이 지속되어 본원 응급실로 내원하였다.
내원 후 초기 활력 징후는 혈압 79/53 mm Hg, 심박동수 146회/분, 호흡수 18회/분, 체온 39.1 °C였고, 의식은 명료하였다. 혈액검사 소견에서 헤모글로빈 6.5 g/dL, 백혈구수 0, 혈소판 9 x103/μL, C-반응 단백질 18.86 mg/dL, 프로칼시토닌 31.77 ng/mL, 혈중 젖산 농도 4.7 mmol/L, 혈액응고검사에서는 prothrombin time international normalized ratio (PT INR) 1.21 (정상 범위, 0.8–1.3), PT 13.2초 (정상 범위, 10–13초), activated partial thromboplastin time (aPTT) 37초 (정상 범위, 24–33초), fibrinogen 424 mg/dL, D-dimer 4.92 ug/mL로 확인되었다. 환아 흉부 X선 촬영에서 좌하엽에 반점형 혼탁(patchy opacity) 및 양측에 소량의 흉수 소견으로 폐렴이 의심되었다.
저혈압에 대해 플라즈마 용액 1 L를 급속 정맥주입한 후, 패혈성 쇼크 의심하여 혈액배양 검사를 시행하고 경험적 광범위 항생제(반코마이신, 메로페넴) 투여를 시작하였다. 수액 소생 치료 후에도 혈압은 81/47 mm Hg, 심박수는 156회/분으로 확인되어 노르에피네프린 정맥지속주입을 시작하였고, 0.4 μg/kg/min까지 증량하였으나 저혈압이 지속되었다. 이에 바소프레신 정맥지속주입을 시작하였고, 하이드로코티존 투여를 추가하였다.
초기 혈액배양검사 결과, 케모포트에서 6.1시간만에 그람 음성균이 동정되었다. Pediatric Risk of Mortality (PRISM) 3 score는 15, pediatric Sequential Organ Failure Assessment (pSOFA) score는 9, Phoenix score 6으로 중증의 그람 음성균에 의한 패혈성 쇼크로 진단되었다. 이에 따라 입원 2병일부터 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법 시행하였으며, 이후 승압제 사용량이 감소하기 시작하였고, 2회 시행 후 승압제 사용은 중단할 수 있었다.
혈액 배양 검사 결과에서는 광범위 베타락탐 분해효소(extended-spectrum beta-lactamase) 양성 Escherichia coli가 확인되었으며, 항생제 감수성 결과는 최소억제농도 0.25로 메로페넴에 감수성 있는 균으로 확인되었다. 입원 3병일까지 지속적으로 상승하던 C-반응 단백질(32.29 mg/dL)도 이후 감소 추세를 보였으며, 혈액배양 검사에서도 더 이상 균이 동정되지 않았다. 환아 상태가 안정화되어 입원 4병일에 병동으로 전동하였다.
증례 2
3세 7개월 남아로, 내원 한 달 전 타 병원에서 급성 골수성 백혈병 진단을 받고 1차 유도 화학요법을 시행한 후, 내원 4일 전 퇴원하였던 환아였다. 내원 2일 전부터 발열, 기침 및 호흡곤란 증세가 발생하였으며, 해열제를 복용하였으나 구토와 설사가 동반되면서 소변량이 감소하고 처지는 소견을 보여 본원 응급실로 내원하였다.
내원 후 초기 활력징후는 혈압 75/51 mm Hg, 심박동수 152회/분, 호흡수 60회/분, 체온 36.6 °C이었다. 의식은 명료하였으나 환아는 쳐져 있었고 호흡곤란 및 피부 창백 소견을 보였으며, 사지 말단은 차가웠다. 초기 정맥혈 가스 분석 검사에서 pH 7.188, pCO2 44.9 mm Hg, pO2 21.4 mm Hg, 정맥혈 산소포화도 25.9%, 염기 과잉(base excess) –11.0 mEq/L, 중탄산염(bicarbonate) 16.7 mEq/L, 혈중 젖산 농도 5.8 mmol/L로 확인되었다. 혈액검사 소견에서 헤모글로빈 9.0 g/dL, 백혈구 수치 300/uL, 혈소판 51 x103/µL, C-반응 단백질 16.6 mg/dL, 프로칼시토닌 31.77 ng/mL, 혈액응고 검사상 PT INR 2.05, PT 23.6초, aPTT 45.4초, fibrinogen 649 mg/dL, D-dimer 1.41 ug/mL, anti-thrombin III 59%, fibrin degradation product 5.9 ug/mL였다. 초기 흉부 X선 촬영검사에서는 양측 폐야의 소엽 및 기관지 주변, 특히 우상엽 및 우중엽의 경화 소견으로 폐렴이 의심되었다.
환아의 PRISM 3 score는 26, pSOFA score는 16, Phoenix score는 9로 중증의 패혈성 저혈압성 쇼크로 진단하였으며, 이에 따라 수액 소생 치료를 시작하고 배양 검사를 시행한 후 광범위 경험적 항생제(반코마이신, 메로페넴)를 투여하였다. 환아는 수액소생치료 후에도 혈압 75/51 mm Hg로 저혈압 소견이 지속되어 노르에피네프린 정맥 지속주입을 시작하면서 소아중환자실로 입실하였다. 입실 후 호흡곤란 증세가 지속되어 기관 삽관 후 인공호흡기 적용하였다. 지속되는 저혈압성 쇼크 상태에 대해 노르에피네프린 외에 바소프레신, 에피네프린 정맥 지속 주입 및 하이드로코티존 투여를 추가하였으나 노르에피네프린, 바소프레신, 에피네프린 각각 1 μg/kg/min까지 고용량으로 투여가 지속적으로 필요하였다. 환아는 소변량 감소와 대사성 산증이 지속되어 지속적 신대체 요법 적용하였다.
배양 검사 결과 동정되는 균은 없었으나, 환아의 중증 임상 양상을 고려하여 혈중 내독소 활성도 검사를 시행한 결과 0.82로 상승된 소견이 확인되었고, 이에 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법을 적용하였다. 2시간 적용 후, 노르에피네프린, 바소프레신, 에피네프린의 용량이 각각 0.5 μg/kg/min, 0.6 μg/kg/min, 0.4 μg/kg/min로 감소하였으며, 제2 입원 병일에는 그람 음성균 내독소 활성도 추적 검사 결과 0.89로 지속적인 상승 소견이 확인되어 혈액관류요법을 1회 더 적용하였다. 이후 혈압 상승제 사용은 중단할 수 있었다.
제 2입원 병일 배양 검사 결과 기관지 분비물 배양검사에서 Haemophilus influenza가 검출되었으며, 항생제 감수성 검사 결과 메로페넴에 감수성이 있는 균으로 동정되었다. 제3병일 19.2 mg/dL까지 상승하였던 C-반응 단백질은 10.10 mg/dL로 감소하였고 흉부 X선 검사도 호전 소견이 확인되던 중, 갑작스러운 폐출혈이 발생하면서 심정지가 나타났다. 심폐소생술을 시행하였으나 자발 순환이 회복되지 않았고, 보호자는 더 이상의 무의미한 연명 치료를 원하지 않아 사망하였다.
고찰
위의 두 증례 모두 중증 패혈성 쇼크 환자들로, 첫번째 증례는 내독소 측정이 가능하지 않은 시기에 배양 검사 결과상 그람 음성균이 조기에 동정되었고, 두번째 증례는 배양검사에서 균이 동정되기 이전에 소아에서는 우리나라 최초로 혈중 내독소 활성도 검사를 통해 내독소성 패혈성 쇼크로 진단하고 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법을 조기에 적용하여 임상 경과 호전에 도움이 되었던 예이다.
폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법은 체외순환을 통해 혈중 내독소를 흡착, 제거하는 치료로, 지난 30여 년간 이를 적용하였던 여러 연구 결과 효과적인 내독소의 제거를 통해 혈역학적 안정화, 산소화의 개선, 신기능 호전 및 사망률 감소 등 임상 양상이 호전었음이 보고되었다[3,5-10]. 주로 성인 환자를 대상으로 한 연구가 많았는데, 1998년부터 2021년까지 성인 패혈증 및 패혈성 쇼크 환자를 대상으로 한 메타분석 연구에서는 28일 사망률, 중환자실 재실 기간, 병원 재원 기간, 혈중 내독소 활성도 감소의 효과가 있는 것으로 나타났고, 적용 시간 2시간을 기준으로 한 비교 연구도 있었다[5,10]. 그러나 ABDOMIX 시험이라는 무작위대조시험에서는 복막염으로 유발된 패혈성 쇼크의 경우 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법이 임상적 호전에 도움이 되지 않는 것으로 나타나, 치료의 효과를 높이기 위해서는 적응증이 되는 환자를 조기에 인지 및 진단하여 적절한 시점에 적용해 주는 것이 필요하겠다. 이를 위해서는 배양 검사의 경우 대부분 결과를 확인하기까지 시간이 많이 걸리지만 혈중 내독소 활성도 검사는 채혈 후 30분 이내 바로 결과를 확인할 수 있으므로 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법 대상 환자 선별 적용의 좋은 가이드라인으로 이용될 수 있다[11,12]. 국내에는 상업화된 혈중 내독소 활성도 진단 검사가 아직 정립되어 있지 않은 상태이나, 복강내 감염에 의한 성인 패혈증 및 패혈성 쇼크 환자들을 대상으로 한 연구에서 혈중 내독소 활성도 0.54 이상의 고위험군 환자에서 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법을 적용하였을 때 혈중 내독소 활성도 감소, 중환자실 재실 기간, 병원 재원 기간 및 병원 내 사망률감소 등 임상 양상이 호전되었음을 보고한 바 있다[13]. 반면, 혈중 내독소 활성도가 0.6 이상으로 높은 패혈성 쇼크 환자들만을 대상으로 한 Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Septic Shock (EUPHAS) 무작위배정임상시험의 경우 유의미한 28일 사망률 감소는 보이지 않았는데, 이후 사후 검정 결과 혈중 내독소 활성도가 0.6–0.9인 환자들, 또한 단순히 혈중 내독소 활성도의 정도 뿐 아니라 SOFA score 7–9, 10–12점인 환자들, 혈중 내독소 활성도가 높으면서 심한 혈액 응고 장애 또는 혈중 젖산 농도가 높은 환자들(PT-INR >1.4, 또는 혈중 젖산 농도 >3 mmol/L)을 효과적인 표적 치료의 대상으로 보고하였다[14-18].
소아의 경우, 주로 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법을 적용하였던 몇몇 케이스 보고들만 있고 혈중 내독소 활성도 관련 연구 결과는 없는데, Pediatric Logistic Organ Dysfunction-2 점수가 10점 이상 또는 PRISM 3 점수가 15점 이상의 중증 패혈성 쇼크 환자에서 일반적인 치료로 호전이 되지 않는 경우 부가적인 치료로 적용해 볼 수 있겠고 임상적 호전을 기대할 수 있을 것으로 보고되었다[19-21]. 본 증례들의 경우, 각각 PRISM 3 점수가 26점, 15점의 중증 패혈성 쇼크 환자들로서 일반적인 패혈성 쇼크 치료로 호전이 되지 않았고 증례 2 환자의 경우 혈중 내독소 활성도가 0.82 및 0.89로 이전 성인 연구 결과를 적용하였을 때 치료 효과를 기대할 수 있는 대상군이었다.
지금까지의 여러 연구 결과, 내독소성 패혈성 쇼크 환자를 조기에 진단하고 적절한 대상을 선택하여 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 조기에 적용하는 것이 가장 높은 치료 효과를 기대할 수 있으므로 이를 위해서는 혈중 내독소 활성도 검사의 체계적인 세팅 및 확대 적용이 필요할 것으로 생각되며 더 나아가 대규모로 잘 설계된 전향적 연구를 통해, 패혈성 쇼크로 진단된 소아 중환자에서 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 적응증, 적용 시점 및 치료 효과 판정에 관한 체계적인 가이드라인을 마련함으로써 여전히 높은 후유증과 사망률을 보이는 패혈성 쇼크 환자의 맞춤형 치료와 임상 예후 개선에 기여할 수 있을 것이다.
본 두 증례를 통해 배양 검사상 그람 음성균 동정 및 국내 최초로 소아 중환자에서 혈중 내독소 활성도 검사를 통해 내독소성 패혈성 쇼크 환자를 조기 진단 하여 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법을 조기에 적용함으로써 혈역학적 안정화 및 임상 경과의 호전을 경험하였기에 이를 보고하는 바이다. 혈중 내독소 활성도 검사는 내독소성 패혈성 쇼크 환자의 조기 진단, 폴리믹신 B 고정화 섬유를 이용한 혈액관류요법의 적용 여부 결정 및 효과 평가에 도움이 될 수 있는 검사로, 소아 중증 패혈증 및 패혈성 쇼크 환자들에게 효과적인 맞춤 치료 및 임상 예후 향상을 위해 검사의 확대 적용이 가능하도록 적극적인 빠른 도입이 필요할 것으로 생각된다.
Notes
CONFLICT OF INTEREST
Seong Jong Park is an editorial member of the journal but was not involved in the peer reviewer selection, evaluation, or decision process of this article. No other potential conflicts of interest relevant to this article were reported.
AUTHOR CONTRIBUTIONS
Conceptualization: PSJ. Methodology: PSJ. Data curation: SHS. Project administration: SHS. Writing - original draft: SHS, PSJ. Writing - review & editing: SHS, PSJ. All authors read and agreed to the published version of the manuscript.